El misterioso gen que causa cáncer o degeneración neuronal

Representación de la estructura de un nucleosoma en la que puede observarse la doble hebra de ADN (violeta) enrollada alrededor de un núcleo de histonas, proteínas representadas en rojo y amarillo.

Estoy convencido de que las células que forman parte de nuestros cuerpos son una de las nanomáquinas más complejas de todo el universo. Están formadas por miles de piezas que deben encajar unas con otras para formar sistemas dinámicos encargados de las diferentes funciones necesarias para su actividad. Uno de esos sistemas se ocupa de generar la energía necesaria a partir de materiales captados desde el exterior. Otro, se encarga de las imprescindibles relaciones, siempre de tipo molecular, con otras células. Aún otro es el dedicado a usar la información almacenada en el ADN para generar nuevas piezas cuando las viejas fallan. Mencionaré para terminar otro sistema más: el encargado de conducir el proceso de reproducción de la célula. Fallos en cualesquiera de las piezas que forman todos estos sistemas pueden hacer que la célula caiga enferma.

Una sola célula enferma no supone un grave problema, pero en ocasiones puede conducir a hacer enfermar a todo el organismo, e incluso a causarle la muerte. Un ejemplo de esto lo tenemos en el cáncer. Basta con que una sola célula enferme de modo que su sistema de control de la reproducción falle, convirtiéndose en tumoral, para que la posibilidad de que un tumor mate a todo el organismo se materialice.

Sabemos que el cáncer es normalmente causado por mutaciones en genes que, en efecto, controlan de una manera u otra la división celular. Tenemos así oncogenes, que cuando mutan aceleran la división celular, y genes supresores de tumores que, si mutan, son incapaces de frenar el proceso de la división celular cuando es necesario, por lo que esta continúa sin freno, obviamente.

Pero además de los genes que controlan la reproducción celular, aún tenemos al menos otro tipo de genes que, cuando mutan, pueden también causar un cáncer. Esta clase de genes están involucrados en la producción de proteínas que gestionan el almacenamiento y funcionamiento del ADN en los cromosomas.

Recordemos que el ADN de nuestras células mide cerca de dos metros de longitud. Frente a esta enorme longitud comparada con la longitud total de la célula, la anchura de la molécula de ADN es de solo dos nanómetros, es decir, dos milmillonésimas de metro. Esto significa que, si estas dimensiones se traspasaran a una autopista de veinte metros de anchura, su longitud sería de veinte millones de kilómetros, una distancia propia del ámbito de la astronomía.

Para que el ADN quepa no ya en la célula, sino en el interior del núcleo celular, debe estar muy bien enrollado alrededor de proteínas dedicadas a esta función. Las más importantes entre ellas son las llamadas histonas, que forman núcleos alrededor de los cuales el ADN se enrolla, formando los llamados nucleosomas. Los cromosomas están formados así por miles de nucleosomas, que a su vez se enrollan aún más entre ellos.

Dime cuándo

El ADN no está siempre enrollado en cada momento y debe desenrollarse aquí y allá para permitir el funcionamiento de los genes. Mutaciones en algunas de las histonas afectan a la dinámica de enrollamiento y desenrollamiento y, por tanto, al funcionamiento de múltiples genes. Por esta razón, algunas de las mutaciones de las histonas causan también cáncer. Una de estas histonas es la llamada H3.3.

Cuando se han analizado las mutaciones del gen de esta histona presentes en algunos tipos de cánceres se ha podido comprobar que, como es de esperar, las mutaciones se han producido solo en las células cancerosas, pero no se encuentran presentes en el resto de las células del organismo. En otras palabras, las mutaciones en el gen de la histona H3.3 no han sido heredadas, lo que implicaría su presencia en todas y cada una de las células del cuerpo. Las mutaciones surgen en solo unas pocas células, algunas de las cuales pueden acabar convirtiéndose en tumorales.

Sin embargo, es también posible la existencia de mutaciones en el gen de la histona H3.3 que se han producido en el espermatozoide o en el óvulo que originó el organismo y que, por consiguiente, se encuentran en todas las células de este. Estas mutaciones no son propiamente heredadas, ya que ninguno de los padres las poseía. Son, como las mutaciones del gen H3.3 de otras células del cuerpo, mutaciones nuevas que, sin embargo, se comportan como mutaciones heredadas al haberse producido en óvulos o espermatozoides, de los que derivan todas las células del organismo. Este tipo de mutaciones en el gen de la histona H3.3, sin embargo, no había sido detectado hasta la fecha.

Ahora, un grupo internacional de más de 150 investigadores ha identificado y estudiado a 46 pacientes que poseen mutaciones en una de las dos copias del gen H3.3 en todas las células del organismo. Estos pacientes sufren de un síndrome caracterizado por retraso en el desarrollo, degeneración neuronal, epilepsia y deformidades faciales, que incluyen anomalías en el cráneo.

Los científicos identifican 37 mutaciones únicas, resultantes de un cambio en alguna de las “letras” del ADN del gen de la histona H3.3. Las mutaciones son analizadas mediante técnicas informáticas para identificar cómo cada una de estas mutaciones afecta a la unión de la histona al ADN. A pesar de que todas las mutaciones son diferentes y causan anomalías moleculares distintas en la unión al ADN, todas ellas causan similares anomalías en el organismo. Sorprendentemente, ninguna de estas personas ha desarrollado cáncer. Se desconoce la razón de esta importante diferencia con las mutaciones ocurridas en otras células el organismo.

Queda mucho que estudiar para comprender en profundidad lo que sucede con las mutaciones del gen H3.3, y cómo paliar el síndrome que generan cuando se encuentran en todo el organismo. Sea como sea, estos estudios nos revelan la complejidad de los efectos de idénticas o muy similares mutaciones en el gen H3.3 de acuerdo con la etapa de la vida en la que se producen. Comprender los procesos de la enfermedad nunca es simple, pero en algunos casos resulta tremendamente complicado.

Referencia: Laura Bryant, et al (2020). Histone H3.3 beyond cancer: Germline mutations in Histone 3 Family 3A and 3B cause a previously unidentified neurodegenerative disorder in 46 patients. Sci. Adv. 2020; 6: eabc9207. 2 December 2020.