Maravillas celulares y deseos para 2021

En ocasiones he imaginado qué tres deseos le pediría a un genio de esos de la lámpara si alguna vez me encontrara con uno. La iluminación LED ha hecho prácticamente imposible encontrarse hoy con lámparas de aceite que tengan un genio dentro. No obstante, si a pesar de las dificultades impuestas por la tecnología moderna me encuentro con un genio, o genia, he pensado que finalmente le pediría los siguientes deseos. El primero, comprender todo el universo, absolutamente todo lo que en él sucede. El segundo, poder hacer viajes a voluntad al interior de uno de los sitios más fascinantes de ese universo, la célula, y poder contemplar en tiempo real, tan de cerca como quisiera y tantas veces como deseara, los maravillosos mecanismos moleculares que hacen posible la vida. El tercero, que me concediera la sabiduría y capacidad para poder contar y explicar a los demás de modo que también lo entiendan todo lo que ahora he visto y comprendo, y nunca nos aburramos ni explicándolo, ni comprendiéndolo.

La digresión anterior viene a colación porque he estado intentado imaginar, tras leer sobre ellos, los mecanismos de control que operan para arreglar el proceso de síntesis de proteínas en el interior de la célula cuando este proceso falla, y me gustaría poder verlos en acción de cerca, lo que es imposible sin la ayuda de un genio. No obstante, vamos a esforzarnos en hacer una visita imaginaria a las moléculas del interior de la célula responsables de este mecanismo.

Como sabemos, la síntesis de proteínas la llevan a cabo unas maravillosas máquinas moleculares llamadas ribosomas. Estos se unen al extremo de una hebra de ARN mensajero (ARNm), producida a partir de uno u otro gen, y van deslizándose por esta hebra leyendo la información que contiene en el orden de sus cuatro “letras”. Al mismo tiempo que la leen, van captando las moléculas necesarias para ir uniendo los aminoácidos que formarán una proteína particular de acuerdo con las instrucciones contenidas en el ARNm.

Cuando todo va bien, los ribosomas se deslizan a una considerable velocidad por la hebra del ARNm, a unas 50 “letras” por segundo. Esto se traduce en la unión de entre 16 y 17 aminoácidos cada segundo (cada aminoácido está codificado por tres letras en el ARNm). Además, una vez que un ribosoma ha iniciado su recorrido por la hebra de ARNm, otro ribosoma se une también al extremo de esta hebra y comienza a deslizarse por ella, leyendo igualmente su información. Aún otro ribosoma puede hacer lo mismo detrás de este, y otro y otro. De este modo, varios ribosomas al mismo tiempo van leyendo en fila india la información contenida en una sola hebra de ARNm y produciendo muchas moléculas de la proteína correspondiente.

Si todo va bien, los ribosomas van abandonando la hebra de ARNm por su otro extremo. Sin embargo, no siempre todo va bien. Varios problemas pueden hacer que los ribosomas se encallen en uno u otro sitio de la hebra. Por ejemplo, puede suceder que el aminoácido necesario para incorporarlo a la proteína en un momento dado no esté disponible. En este caso, el ribosoma no puede proceder con la síntesis de la proteína y su avance sobre la hebra se detiene. También puede ocurrir que la hebra de ARNm se enrede en algún punto, lo que impide igualmente a los ribosomas continuar con la lectura de su información.

Si una de estas cosas sucede, al igual que puede suceder en una carretera cuando el coche que precede a otro frena bruscamente o tiene un percance, pueden producirse colisiones entre los ribosomas. Obviamente, los ribosomas no tienen frenos y el ribosoma que sigue al que se ha visto obligado a detenerse colisiona con este. Los que vienen detrás van colisionando también a medida que alcanzan a los ribosomas que les preceden, detenidos en medio de la hebra. Se produce así un atasco de ribosomas que es necesario aliviar.

Mecanismos antiatasco

Al igual que cuando hay un accidente que dificulta o impide la circulación alguien llama a la policía y vehículos de servicio para retirar los coches accidentados, algo similar sucede cuando el tráfico de ribosomas es impedido. En este caso, retirar los ribosomas encallados es fundamental, porque la hebra de ARN mensajero solo cuenta con un “carril” al que los ribosomas están físicamente unidos y no pueden abandonarlo por sí solos.

Para retirar los ribosomas encallados, es necesario un mecanismo que, en primer lugar, detecte el atasco. Este mecanismo existe, por supuesto, y es capaz de desencadenar una señal molecular que atrae al sitio del atasco a diferentes proteínas.

No solo es importante detectar el atasco, sino también detectar la gravedad de este. Si la célula está experimentando atascos puntuales aquí y allá en diferentes ARNm, la situación no es demasiado grave. En este caso, se pone en marcha el mecanismo llamado de control de calidad de los ribosomas. Este mecanismo conduce a desatascar a los ribosomas por el método de separar las dos unidades que los forman, lo que consigue que se suelten de la hebra de ARNm. A continuación, esta es digerida en sus “letras” correspondientes, que serán utilizadas para la síntesis de nuevas hebras de ARNm. Las dos unidades de los ribosomas se ensamblan de nuevo para formar ribosomas funcionales de modo que la síntesis de proteínas pueda reiniciarse sobre una nueva hebra. Es de esperar que cuando la síntesis se reinicie, el problema que causó el atasco será menor (por ejemplo, la célula contará ya con un suministro adecuado de aminoácidos) o habrá desaparecido.

Además de este mecanismo de control, existe aún otro, más expeditivo, que se denomina respuesta integrada al estrés. Este mecanismo se desencadena solo en situaciones en las que el anterior mecanismo resulta insuficiente porque las células están sufriendo un nivel de estrés molecular intenso que causa atascos de ribosomas generalizados y requiere soluciones drásticas para conseguir la supervivencia.

No era conocida la manera en que la célula decidía poner en marcha uno u otro de los mecanismos, y cuándo poner en marcha el segundo si el primero es incapaz de solventar la situación. Ahora, en una serie de sofisticados experimentos en los que se inducen diferentes niveles de estrés celular mediante el empleo de fármacos y sustancias tóxicas, los científicos son capaces de desvelar un complejo sistema de comunicación molecular que coordina la actividad de ambos sistemas de control. Este nuevo conocimiento puede ser importante para comprender cómo las células tumorales son capaces de sobrevivir a la acción de diferentes fármacos y averiguar maneras de bloquear estos mecanismos de supervivencia para luchar contra ellas.

Me despido de vosotros por un tiempo indeterminado, queridos lectores, convencido de que es seguro que la ciencia hará mejor y más prospero el año 2021 y todos los que le seguirán. ¡Feliz 2021!

Referencia: Yan and Zaher, Ribosome quality control antagonizes the activation of the integrated stress response on colliding ribosomes, Molecular Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.11.033

Jorge Laborda, 27 de diciembre de 2020.