Estaréis de acuerdo conmigo en que antes de la pandemia de COVID-19 muy pocos se preocupaban lo más mínimo por si tenían o no anticuerpos protectores contra uno u otro microorganismo. Mucho menos se preocupaban por conocer cómo se producen estas maravillosas moléculas que silenciosa y lealmente cumplen su función defensora a cada minuto de nuestras vidas.
He creído oportuno visitar brevemente este aspecto de nuestro sistema inmunitario que tanta importancia tiene a la hora de conseguir vacunas eficaces. El mundo ha reaccionado con euforia a la noticia de que una vacuna contra la COVID-19 está a las puertas. ¿Será tan eficaz como afirman? ¿Nos protegerá por mucho tiempo? Y bien, todo esto dependerá de la cantidad y calidad de los linfocitos memoria productores de anticuerpos que la vacuna logre generar en cada uno.
Recordemos que los linfocitos productores de anticuerpos se denominan linfocitos B. Tenemos miles de millones de ellos, cada uno sutilmente diferente de los demás. La sutil diferencia reside en que cada uno posee una molécula de anticuerpo concreta en su superficie, aunque esta todavía no es producida en grandes cantidades para su secreción a la sangre.
Cada molécula de anticuerpo de cada linfocito B posee una zona externa diferente, con una forma y unas propiedades químicas concretas. Esta forma y propiedades le posibilitan unirse con más o menos fuerza a una parte precisa de la superficie de alguna molécula desconocida, normalmente presente en uno u otro microrganismo.
Cada molécula de un microrganismo, por ejemplo, de un virus, también posee una forma y unas propiedades químicas concretas en distintas regiones de su superficie. Si estas formas y propiedades encajan en el anticuerpo de la superficie de un linfocito B, este, al detectar gracias a este acoplamiento al ahora ya llamado antígeno, se activa. La activación permite que el linfocito se reproduzca y genere miles y miles de linfocitos idénticos, derivados del original que detectó al antígeno.
A partir de aquí, suceden dos cosas. Bien el linfocito activado se convierte en un linfocito B memoria, bien se convierte en una célula productora de elevadas cantidades de anticuerpos. Estos anticuerpos se unirán a la molécula del virus e impedirán que esta se una a otras del organismo, bloqueando la infectividad del virus.
Los linfocitos B memoria no producen grandes cantidades de anticuerpo, pero están preparados para convertirse con mucha mayor rapidez en linfocitos productores de anticuerpos si se encuentran de nuevo con el antígeno por segunda o más veces. Los linfocitos B memoria son los que deben ser producidos preferentemente en las vacunas. Estas no necesitan, en general, de la producción inicial de elevadas cantidades de anticuerpos, puesto que las vacunas están formadas, salvo excepciones, por antígenos inertes, incapaces de infectar. Los anticuerpos no son por tanto necesarios para luchar contra ellos. Sí es importante, en cambio, que las vacunas produzcan muchos linfocitos B memoria.
¿De qué depende que se generen uno u otro tipo de linfocitos de manera preferente?
Hacia mejores vacunas
Los estudios realizados hasta la fecha apuntaban hacia la posibilidad de que el destino de los linfocitos B dependía de la fuerza con la que se unían a su antígeno, pero esto no se sabía con seguridad. Ahora, este hecho ha sido confirmado en una serie de experimentos realizados por un grupo de investigadores de la Universidad de Rockefeller, en Nueva York.
En estos estudios, los investigadores emplean sofisticadas técnicas de biología molecular para seguir la evolución de los linfocitos B desde el momento en que estos detectan, gracias a los anticuerpos de su superficie, un antígeno que los activa. Los científicos son capaces de averiguar el destino final de los cientos de linfocitos B diferentes que se han unido con sus anticuerpos a distintas partes de la superficie del mismo antígeno.
Los investigadores encuentran que los linfocitos B que más fuertemente se unen al antígeno se convierten en células productoras de anticuerpos. Por el contrario, los linfocitos B que se unen con menor fuerza a la zona del antígeno que detectan acaban convirtiéndose predominantemente en células B memoria. No obstante, un pequeño número de estas sí se une aún con elevada fuerza al antígeno. Estas serán las que primero se activarán en un segundo encuentro con él.
Esto tiene mucho sentido para montar una defensa eficaz contra los microorganismos. Los linfocitos B que detectan con mayor fuerza a su antígeno deben ser los destinados inmediatamente a producir anticuerpos en un primer encuentro con un microrganismo, porque es necesario neutralizarlo cuanto antes. Los linfocitos que se unen con menor fuerza pueden ser, no obstante, útiles en encuentros subsiguientes con ese microorganismo una vez superada la primera infección.
Esto es así por dos razones. La primera es que los linfocitos B activados cuentan con impresionantes mecanismos moleculares capaces de producir variantes de los anticuerpos iniciales. Estas variantes pueden poseer mayor fuerza de unión a su antígeno. Por ello, en un segundo encuentro con el antígeno, las células memoria, aunque inicialmente no eran las que se unían con mayor eficacia al microrganismo, pueden sufrir una rápida transformación que las convierte en células muy eficaces y que producirán también anticuerpos muy potentes contra el microrganismo que detectan.
La segunda razón es que las células memoria que se unen con poca fuerza a un microrganismo inicial pueden, sin embargo, unirse con mucha fuerza a un mutante de ese microrganismo con el que podamos encontrarnos más adelante. Así, las células memoria, todas juntas, se adelantarían de alguna forma a las posibles mutaciones de los microrganismos y estarían preparadas para hacer frente al original y a los mutantes de este que se puedan haber producido tras un primer encuentro con él.
Lo anterior tiene importantes implicaciones para el diseño de vacunas. Estas, además de antígenos que se unan con fuerza a los linfocitos B, deberían contener también antígenos que no se unan con elevada fuerza a ellos para que estos se conviertan principalmente en células memoria que luego, cuando se encuentren con el microrganismo o un mutante de este, puedan convertirse en células eficaces productoras de anticuerpos. Inexorablemente, el conocimiento nos va armando mejor para luchar contra los organismos infecciosos.
Referencia: Viant et al., Antibody Affinity Shapes the Choice between Memory and Germinal Center B Cell Fates, Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.063
Jorge Laborda, 15 de noviembre de 2020.
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