Gracias a la investigación, disponemos ya de anticuerpos que al ser inyectados a pacientes de cáncer consiguen una mayor activación del sistema inmunitario contra las células tumorales. Estos anticuerpos han sido aprobados por diversas agencias del medicamento internacionales para su empleo en el tratamiento de hasta quince tipos de tumores diferentes. En algunos casos, su uso ha conducido a curaciones que antes hubieran resultado imposibles.
La actividad antitumoral del sistema inmunitario depende también en gran medida de la activación de los conocidos como linfocitos T citotóxicos, o citolíticos. Estos son también la clase de linfocitos de los que se cree que pueden proporcionar la inmunidad más duradera frente al coronavirus SARS-CoV-2, causante de la enfermedad COVID-19.
Los linfocitos T citotóxicos son capaces de matar a las células que se encuentran enfermas y que, por esta razón, suponen una amenaza para la vida de todas las células del organismo. La enfermedad celular puede estar causada por la infección de un virus. Si se permite a este reproducirse en el interior de la célula infectada, las nuevas partículas víricas que se producirán infectarán a las células vecinas, extendiendo la infección por todo el organismo. Las células T citolíticas son muy importante para matar a las células infectadas antes de que el virus pueda reproducirse en ellas.
La enfermedad celular puede ser también causada por mutaciones en algunos genes que transforman a la célula en tumoral. En este caso, la célula deja de colaborar con las demás y comienza a reproducirse sin freno. La célula tumoral acapara recursos y espacio para ella y sus descendientes, que acaban impidiendo la función de las células normales del órgano u órganos donde se desarrolla el tumor y causan la muerte de todo el organismo. Las células T citolíticas pueden también detectar a las células tumorales y matarlas.
Presentación del enemigo
Sin embargo, las células T citolíticas no están siempre patrullando con la “escopeta” preparada y listas para disparar. Esto sería muy peligroso. Si el organismo fuera un país sería como tener tanques continuamente patrullando por las calles. Además de malgastar los recursos necesarios para ello, habría un serio peligro de “fuego amigo”. Nadie se sentiría, en realidad, seguro.
Por esta razón, las células T citolíticas no están normalmente activadas ni capacitadas para matar. Solo se activan cuando reciben una serie de señales moleculares para ello. Estas señales deben, además, serles presentadas por células especializadas en activarlas, que son las únicas que pueden autorizar esta activación. Estas células se llaman células presentadoras de antígenos, ya que presentan a las células T los antígenos, las moléculas, extraños que provienen de los microorganismos y también de los genes mutados de las células tumorales. La presentación de antígenos va asociada con una orden de activación.
Las células presentadoras de antígenos tampoco están continuamente activadas. Se activan solo al detectar moléculas de microorganismos o daño en los tejidos causado por las células tumorales. La activación de las células presentadoras de antígenos es una parte fundamental de la llamada inmunidad innata.
Estas células poseen detectores moleculares en su superficie o en su citoplasma que detectan determinadas moléculas en el entorno. Una de estas moléculas es ADN. La presencia de ADN libre en los alrededores indica que un microorganismo intenta infectar, o que algunas células se están reproduciendo de manera desordenada y liberando ADN al entorno.
Un aguijón antitumoral
Al detectar el ADN en los alrededores algunas células presentadoras de antígenos se activan. Su completa activación necesita de una proteína llamada STING (siglas que significan aguijón, en el inglés, aunque la proteína nada tiene que ver con este). La proteína STING permite que las células presentadoras de antígenos produzcan y emitan al entorno unas proteínas que van a ayudar a más células presentadoras de antígenos a activarse. Al final, se genera un pequeño ejército de células presentadoras de antígenos activadas, y este es el que va a conseguir una correcta activación de suficientes células T citolíticas para la defensa.
La ausencia de la proteína STING en ratones de laboratorio ha revelado que estos son más susceptibles al desarrollo de tumores. Al contrario, la activación de la proteína STING por medios farmacológicos se ha mostrado eficaz para activar a más células T citolíticas y disminuir el desarrollo de los tumores.
Los estudios realizados han revelado que la activación de la proteína STING se produce por moléculas pequeñas derivada químicamente del ADN. Por esta razón, se ha intentado conseguir fármacos similares a esas moléculas que puedan ayudar a la activación de las células presentadoras de antígenos y, por extensión, de las células T citolíticas para que estas acaben con los tumores.
Sin embargo, la administración de estos fármacos es muy complicada. Son moléculas inestables que se degradan rápidamente por el metabolismo y que, por esa razón, para ser eficaces, necesitan ser inyectadas directamente en los tumores. Esto hace muy difícil tratar casos en los que el tumor se ha diseminado y se han producido metástasis.
Por ello, un tratamiento antitumoral eficaz a través de la activación de la proteína STING necesitaría de nuevos fármacos que sean metabólicamente estables y que puedan administrarse por vía oral o intravenosa. Una búsqueda de esos nuevos fármacos utilizando tecnologías punteras de biología molecular ha sido llevada a cabo por varios grupos de investigación. La búsqueda se realizó con alrededor de cien mil moléculas diferentes y desveló que dos de esas moléculas podían ser buenas candidatas para la activación farmacológica de STING.
Una de esas moléculas, llamada SR-717, ha demostrado una robusta actividad antitumoral en ratones de laboratorio con melanoma. Otra molécula similar a esta que puede ser administrada por vía oral se ha revelado también eficaz contra los tumores en ratones de laboratorio y, además, es capaz de potenciar la eficacia de los anticuerpos antitumorales mencionados al principio.
Como casi todas las noticias que la ciencia nos ofrece, esta es una buena noticia. Poco a poco, pero inexorablemente, el progreso se abre paso y promete un futuro mejor y más sano a las siguientes generaciones.
Referencias: Pan et al., Science VOL 369, ISSUE 6506. 21 August 2020. Chin et al, Science VOL 369 ISSUE 6506. 21 August 2020.
Jorge Laborda. 6 de septiembre de 2020
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