Bodas de Plata para los Anticuerpos Monoclonales

Cuando un linfocito B (izquierda) se encuentra con su antígeno, se activa (derecha) y comienza a producir anticuerpos, moléculas en forma de Y. Los anticuerpos monoclonales son todos idénticos, derivados de la misma célula que se ha conseguido multiplicar en el laboratorio para producirlo.

Aunque sólo sea por haber trabajado durante más de ocho años como investigador y revisor de solicitudes de investigación clínica en la División de Anticuerpos Monoclonales de la Food and Drug Administration estadounidense, debo escribir solo fueran unas palabras sobre los anticuerpos monoclonales. Pero además de las razones sentimentales, existen razones científicas, porque estas maravillosas moléculas no han cedido aún todos sus secretos.

Los anticuerpos son proteínas producidas por el tipo de glóbulos blancos de la sangre denominados linfocitos B. Tenemos millones de estos circulando por nuestro cuerpo, y cada uno es capaz de producir un anticuerpo diferente. Que lo produzcan o no depende de que el linfocito se active, es decir, se encuentre con una sustancia, denominada antígeno, que le induzca a crecer y a multiplicarse, y a producir anticuerpos contra ella. En este caso, el linfocito se autoclona, o sea, produce copias idénticas de sí mismo, todas produciendo, a su vez, moléculas de anticuerpo idénticas, dirigidas a neutralizar al mismo antígeno. Todos los linfocitos de la sangre capaces de reaccionar contra distintas partes de la molécula de antígeno producirán sus propios clones, que fabricarán anticuerpos ligeramente diferentes contra distintas partes del antígeno. Estos anticuerpos, procedentes de muchos clones de linfocitos diferentes, se denominan policlonales.

Es interesante, por muchas razones, poder disponer de un solo linfocito que produzca un solo clon, y un solo anticuerpo, por ejemplo el que más eficazmente luche contra el antígeno. Sin embargo, los linfocitos B normales mueren tras un tiempo relativamente corto. No se pueden, pues, cultivar en el laboratorio, manteniéndolos indefinidamente con vida para recuperar los anticuerpos que producen. Es imposible, por tanto, inyectar un antígeno a un animal, por ejemplo una bacteria patógena, recuperar uno de sus linfocitos B y reproducirlo miles de millones de veces en frascos de cultivo y que produzcan así grandes cantidades de anticuerpo para su uso clínico. Esto es lo que llamaríamos un anticuerpo monoclonal, y este año se cumple el vigésimo quinto aniversario de la obtención del primero. Sus creadores, los científicos César Milstein y George Kohler, recibieron el premio Nobel por este logro. Desde que la producción de estas moléculas fue posible, los anticuerpos monoclonales han sido herramientas muy importantes tanto en la diagnosis como en la terapia de muchas enfermedades, entre ellas el cáncer.

Pero, ¿cómo consiguieron esos dos científicos crear el primer anticuerpo monoclonal? Existe un tipo de cáncer de las células inmunes, el mieloma, que se caracteriza por que una célula productora de anticuerpos se ha convertido en tumoral y se reproduce sin descanso, fabricando una gran cantidad de anticuerpo. Como la célula es tumoral, no muere en un frasco de cultivo, y se puede usar para reproducirla y fabricar cantidades ilimitadas del anticuerpo que produce. Desgraciadamente, el problema es que no sabemos contra qué antígeno va dirigido ese anticuerpo, ya que las células tumorales surgen al azar de entre todos los linfocitos, activados o no, por lo que cultivarlas sumidos en ese tipo de ignorancia no tiene utilidad alguna. ¿No sería fantástico disponer de una célula tumoral que produjera un anticuerpo contra el antígeno que nosotros queramos?

Lo que Misltein y Kohler hicieron fue fusionar una célula de mieloma con un linfocito B activado contra el antígeno que ellos habían elegido. De la fusión celular surgió una nueva célula, mezcla de las dos anteriores, que nunca antes la Naturaleza había visto. Esta nueva célula fusionada tenía la propiedad de ser inmortal, como la célula tumoral, pero también la de producir anticuerpos contra el antígeno de elección. La célula podía cultivarse en el laboratorio indefinidamente. Se abrió así la llave a la producción de enormes cantidades de anticuerpos idénticos, monoclonales, dirigidos contra antígenos de interés clínico, entre ellos los antígenos tumorales. La manera en que se hace esto es inyectar a un animal, en general, un ratón, células tumorales humanas, aislar sus linfocitos y fusionarlos con una célula de mieloma. Las células fusionadas productoras de los mejores anticuerpos contra el tumor son seleccionadas para su cultivo.

Pero, ¿cómo funcionan los anticuerpos? Los anticuerpos son moléculas en forma de Y que constan de dos partes fundamentales: la parte que se une al antígeno, la cual se encuentra en los brazos de la Y, y otra parte, denominada Fc, de la que existen varias clases, que cumple la función de unirse a moléculas o células del sistema inmune especializadas en destruir a los antígenos. Estas moléculas o células no pueden actuar contra el antígeno a menos que un anticuerpo lo haya descubierto antes rondando por ahí. La parte que se une al antígeno es diferente para cada anticuerpo, pero el resto de la molécula es común para todos.

La Food and Drug Administration ha concedido su autorización a la puesta en el mercado de varios anticuerpos monoclonales para el diagnóstico o el tratamiento del cáncer. El más reciente, denominado, Trastuzumab (vaya nombrecito), se dirige contra una molécula presente en la superficie de las células de cáncer de mama. Esta molécula es responsable de enviar al interior de las células tumorales señales que las inducen a crecer. El anticuerpo se une a esta molécula e impide que esta envié dichas señales, retrasando, aunque no bloqueando completamente, el crecimiento tumoral. En este caso, la parte Fc del anticuerpo no parece ejercer ningún efecto antitumoral.

De hecho, hasta hace poco se pensaba que el efecto antitumoral de los anticuerpos se debía exclusivamente a su región de unión con el antígeno, pero no a su región Fc, que no funcionaba en el entorno tumoral. Datos recientes, sin embargo, indican que la región Fc puede también desempeñar un papel antitumoral importante al atraer células destructoras. Las distintas clases de Fc no poseen la misma capacidad para atraer a las células destructivas. Desgraciadamente, hasta la fecha se ha dedicado un gran esfuerzo en mejorar la parte de los anticuerpos que se une al antígeno, pero se ha “olvidado” o incluso suprimido, la parte Fc. El nuevo descubrimiento de su importancia antitumoral abre pues nuevas perspectivas para la producción de anticuerpos antitumorales más activos que, además de unirse muy específicamente a las células cancerosas, dejando en paz a las normales, induzcan su destrucción más eficazmente. A pesar de que ya tienen veinticinco años, el uso de los anticuerpos monoclonales en la Medicina parece tener un futuro esperanzador para todos.