Para llorar y no echar gota

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Una sola “letra” del ADN puede separar una vida normal de una vida de automutilaciones y horror

Aún recuerdo cuando aprendí mi primera enfermedad genética, o al menos la que más me impactó de las que se describían en la asignatura de Bioquímica, en cuarto curso de licenciatura, allá por 1980, impartida por el profesor Francisco Grande Covián. Se trata del llamado síndrome de Lesch-Nyham, causado por un defecto en el gen que produce el enzima con el bonito, aunque larguísimo y complicado, nombre de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPGRT).

Esta rara enfermedad genética (solo 1 caso cada 380.000 nacimientos) se origina porque la falta del enzima mencionado, o su mal funcionamiento, genera un defecto en el metabolismo de los ácidos nucleicos que, entre otras cosas, conduce a una acumulación de ácido úrico en la sangre y los órganos. Además de causar gota y problemas renales, ya en el primer año de vida, la acumulación de ácido úrico también produce complicaciones neurológicas. Estas conducen a problemas de comportamiento severo con solo dos años de edad, los cuales incluyen autoagresiones y automutilaciones, en particular por morderse con fuerza labios y dedos. La mayoría de las personas con esta enfermedad acarrean serios problemas mentales y físicos durante toda su normalmente corta vida. Esta enfermedad genética sigue sin tener cura, aunque algunos tratamientos logran aliviarla.

Los síntomas de este síndrome son impactantes, pero lo más impactante para mí resultó aprender que todos estos problemas pueden derivarse de un solo cambio de una única “letra” en el ADN del gen que produce el enzima HPGRT. Una sola “letra” del ADN puede separar una vida normal de una vida de automutilaciones y horror. Y una sola letra, no ya una sola palabra, bastará para sanarnos. Disculpe mis escalofríos.

Los incansables avances en biología molecular y biomedicina han permitido descubrir nuevas e insospechadas enfermedades genéticas raras. La última de que tengo noticia, la última que, de momento, he aprendido, es la deficiencia en el gen llamado NGLY1. Este gen, como en el caso anterior, también produce un enzima. En esta ocasión, la reacción química facilitada (catalizada) por el mismo no involucra a los ácidos nucleicos, sino a las proteínas una vez se han formado. Muchas proteínas, para que adquieran la forma tridimensional adecuada que les permita desempeñar su función en el interior de la célula, necesitan unir en su superficie ciertos hidratos de carbono, también llamados glúcidos. Al mismo tiempo, cuando las proteínas están dañadas o se han formado mal, es necesario eliminar los glúcidos que previamente se hayan unido a ellas y reciclarlos. Y bien una de estas reacciones químicas que permiten eliminar los hidratos de carbono unidos a las proteínas está catalizada por el enzima generado por el gen NGLY1.

Lloros sin lágrimas

Hace alrededor de cuatro años se identificaron los primeros niños afectados de esta enfermedad. Los síntomas que muestran incluyen problemas de desarrollo cognitivo y motor, bajo tono muscular, mal funcionamiento del hígado y una notable falta de lágrimas. Los niños lloran, pero no derraman ni una gota.

La secuenciación del genoma de ocho niños con síntomas similares logró determinar que, como hemos dicho, esta enfermedad radicaba en mutaciones del gen NGLY1. La ausencia del enzima generado por este gen impedía el correcto reciclaje de las proteínas y también de los hidratos de carbono unidos a ellas para su reutilización en otras proteínas nuevas. Esta falta de reciclaje podría ser, al menos en parte, la responsable de los síntomas.

Uno de los azúcares fundamentales para la unión de glúcidos a las proteínas es el llamado N-acetil glucosamina, un derivado de la glucosa. La unión de hidratos de carbono a las proteínas para conseguir su completa funcionalidad depende de que la célula cuente con cantidades suficientes de este azúcar. Por esta razón, la falta de reciclaje adecuado de los hidratos de carbono en las personas que carecen de un gen NGLY1 normal podría conducir a una falta de N-acetil glucosamina celular. La falta de este azúcar tan importante podría contribuir, por tanto, a los síntomas de la enfermedad, en cuyo caso, una dieta enriquecida en N-acetil glucosamina podría ser útil para mitigar los síntomas.

Para comprobar si esta posibilidad era o no cierta, investigadores de la Universidad de Cornell, en los EE.UU., generan moscas de laboratorio mutantes en el gen NGLY1, que también se encuentra en estos organismos. Los investigadores comprueban que las moscas mutadas en este gen también están enfermas y, de hecho, solo llegan a la edad adulta un 18% de ellas.

A continuación, los investigadores suplementan el alimento normal de las moscas con N-acetil glucosamina. En estas condiciones, los investigadores comprueban que hasta un 70% de las moscas alcanzan la edad adulta, lo que supone haber multiplicado casi por cuatro el nivel de supervivencia de estos organismos.

Estos estudios apuntan a que una suplementación de la dieta de los niños afectados de deficiencia de NGLY1, de los que en la actualidad se han identificado solo sesenta en todo el mundo, podría ayudarles a mejorar los síntomas. No sería la primera vez que una enfermedad genética que afecta al funcionamiento de un enzima puede mitigarse mediante intervenciones en la alimentación. Sin embargo, los investigadores, con buen sentido, advierten que los niños no son moscas y que es posible que, aunque la suplementación alimenticia con N-acetil glucosamina no genere problemas de toxicidad o efectos secundarios graves, deba ser utilizada con prudencia en los niños afectados, junto con un seguimiento médico continuado. En todo caso, es una dulce esperanza la que estos estudios han abierto para la vida de estos niños afectados por esta rara enfermedad.

Referencia: Chow C et al. (2016 Oct 20). Abstract: Diet rescues lethality in a model of NGLY1 deficiency, a rare deglycosylation disorder. Presented at the American Society of Human Genetics 2016 Annual Meeting. Vancouver, B.C., Canada.