La Naturaleza baraja los genes para producir millones de anticuerpos distintos

El descubrimiento del mecanismo por el cual se genera la diversidad de anticuerpos que nadan en nuestro plasma sanguíneo y nos protegen de la miríada de parásitos que nos rodean ha sido uno de los avances más importantes de la biología del siglo que termina. La investigación en el tema es candente, como demuestra la publicación, en la prestigiosa revista Nature, de un artículo de un grupo británico de investigadores en el que se describe el papel de una hormona del sistema inmune, la interleucina-7, en la generación de los diversos anticuerpos.

El problema de la diversidad inmunológica de los anticuerpos ha confundido a los biólogos durante décadas. Los anticuerpos son proteínas plasmáticas con una estructura común que, sin embargo, son capaces de reconocer y unirse a los más diversos parásitos y substancias patógenas, inactivándolas. Como proteínas que son, la información para su producción está en los genes.

En general, a cada proteína le corresponde un gen, por lo que originalmente se pensó que para los más de cien mil millones de anticuerpos posibles corresponderían más de cien mil millones de genes diferentes. Estos genes habrían sido seleccionados por la evolución para producir anticuerpos que hicieran frente a las infecciones naturales. Sin embargo, esta hipótesis no ofrecía explicación para un problema fundamental: ¿cómo era posible que un animal generase anticuerpos contra sustancias artificialmente sintetizadas que nunca antes se habían encontrado en la Naturaleza?
La resolución de este enigma ha sido posible gracias a numerosos avances en genética y biología molecular. Hoy se sabe que para generar la panoplia de anticuerpos que nos defiende, la naturaleza juega a la baraja con los genes. Igual que con sólo combinar 27 letras se pueden generar miles de palabras y millones de frases diferentes, con la combinación de ciertos fragmentos de genes, la naturaleza es capaz, en cada individuo, de producir genes nuevos para generar millones de anticuerpos distintos.

Linfocitos B
Los anticuerpos son producidos por células especializadas, llamadas linfocitos B, que se desarrollan en la médula de los huesos. La molécula de anticuerpo está formada por dos proteínas distintas, denominadas cadena ligera y cadena pesada. Un anticuerpo maduro consta de la unión de dos cadenas pesadas con dos cadenas ligeras, idénticas entre sí. Diversos estudios han demostrado que estas cadenas contienen dos tipos de regiones: una región constante, la misma para todas, y una región variable, que difiere de cadena a cadena. La región constante es la que confiere las propiedades biológicas comunes a los anticuerpos, mientras que la región variable es la encargada de detectar los diversos parásitos o substancias externas de las que deben defendernos.
Los investigadores británicos (Anne E. Corcoran y colegas) que describen sus hallazgos en la revista Nature (26 de febrero, 1998) han encontrado que la hormona inmune interleucina-7 aumenta la probabilidad de recombinación entre los fragmentos de ADN, por lo que si esta hormona no es producida en cantidad adecuada, la diversidad de anticuerpos disminuye. La interleucina-7 es segregada por otras células de la médula ósea que ayudan al desarrollo y crecimiento de los linfocitos B, y su presencia es fundamental para que éstos puedan desarrollarse normalmente. La novedad del hallazgo reside en que, además de su papel en el desarrollo de los linfocitos, la interleucina-7 participa en la generación de la diversidad inmunológica.

Al final del proceso de maduración de los linfocitos B hay, por tanto, células diferentes, y cada una lleva sobre su membrana exterior una molécula de anticuerpo contra una sustancia o un parásito desconocido hasta para la propia célula. Si acaso la célula encuentra en su camino una sustancia a la que la molécula de anticuerpo es capaz de unirse, el linfocito entrará en proceso de división y se producirán así decenas de miles de células idénticas, todas capaces de fabricar el mismo anticuerpo contra la sustancia invasora. La mayoría de los linfocitos, sin embargo, nunca sufrirá este proceso y permanecerá circulando en la sangre, vigilando hasta su muerte. Nuevos linfocitos surgirán para reemplazarlos, siempre virtualmente preparados para cualquier eventualidad.
Sin minimizar la fascinación ante el conocimiento de la función inmune de nuestros propios cuerpos que la ciencia ha revelado, comprender aún mejor y llegar a controlar el mecanismo de la diversidad inmunológica puede significar importantes avances médicos. Como objetivo final, los científicos pretenden conseguir aumentar o disminuir la respuesta inmune en casos precisos, por ejemplo para evitar rechazos a trasplantes de órganos sin comprometer por ello la defensa frente a organismos patógenos, disminuir la respuesta alérgica a substancias que debían ser toleradas por el sistema inmune, o aumentar la propia inmunidad a los tumores, sin por ello atacar a los tejidos sanos.

Las combinaciones del ADN
¿Cómo se generan genes maduros que producen los dos tipos de cadenas de los anticuerpos y cómo se consigue que éstas difieran entre sí sólo en una región y no en otras? En el genoma, es decir, en nuestro ADN, existen cuatro tipos de fragmentos genéticos que participan en la generación de los genes de las cadenas de los anticuerpos. Es como si el genoma tuviera cuatro barajas diferentes. De cada una tomará una carta para producir una combinación única, un único gen, con la información necesaria para sintetizar una cadena de anticuerpos determinada. La combinación y unión de dos de estos fragmentos para la cadena ligera y de tres para la cadena pesada va a producir las regiones variables. El cuarto fragmento, que también se unirá a los anteriores, corresponde a la región constante. En total, unos 120 fragmentos del primer tipo, unos 15 fragmentos del segundo y unos 27 fragmentos del tercero. El número de fragmentos del cuarto tipo es menor, y de ellos depende la clase de anticuerpo que vaya a producirse, cuyas propiedades biológicas serán distintas según el tipo de ataque exterior del que pretenda defendernos.
Es fácil calcular que con la combinación de estas cuatro barajas genéticas es posible producir miles y miles de genes distintos. Cada uno de ellos dirigirá la producción de una cadena determinada, que a su vez participará en la formación de un anticuerpo maduro. La diversidad generada de este modo es, sin embargo, aún mayor de la calculada, porque la unión de dos fragmentos genéticos determinados no se produce siempre de la misma manera. El sitio de unión preciso entre los fragmentos de ADN, que es el que va a determinar la región del anticuerpo que se une a una sustancia determinada, puede diferir de unión a unión. Se producen así anticuerpos muy similares pero que, sin embargo, variarán en su capacidad para unirse a los parásitos o microorganismos.
La variedad de los anticuerpos aumenta mediante la combinación de dos cadenas ligeras con dos pesadas para la formación del anticuerpo maduro. La combinación de genes o de cadenas no es, sin embargo, el único proceso que genera diversidad adicional, y procesos de mutación y de hipermutación genética participan también en la producción de mayor diversidad inmunológica.